Ngày 22 tháng 4 năm 1922, một toán quân IRA gồm 200 người phản đối Hiệp định chiếm khu Four Courts-Trụ sở Tòa án tại Dublin, ra mặt thách thức Chính phủ lâm thời. Collins vì muốn tránh nội chiến với mọi giá, không cho tiến hành bất kỳ hoạt động nào để đàn áp, cho tới ngày 22 tháng 6 năm 1922, vì muốn biết kết quả cuộc tổng tuyển cử (với kết quả thuận lợi cho phe của ông). Người Anh cũng gia tăng áp lực lên ông, ngày 22 tháng 6 năm 1922, Huân tước Henry Wilson, cựu Thống chế Anh, Cố vấn quân sự cho Tử tước James Craig, lãnh đạo chính quyền Bắc Ireland [6] bị hai thành viên IRA bắn chết tại Belgravia, London. Khi đó, người ta cho rằng người của phe phản đối Hiệp định phải chịu trách nhiệm và Thủ tướng Anh lúc đó Winston Churchill thông báo với Collins là nếu ông không hành động chống lại phe nổi loạn tại Four Courts, ông ta (Churchill) sẽ phải sử dụng đến binh lính Anh.

Trên thực tế, chính Collins ra lệnh ám sát Wilson vì ông ta đã không làm gì để ngăn chặn những cuộc tấn công người theo Công giáo La Mã tại Bắc Ireland. Joe Dolan — thành viên "Tiểu đội" hay đội ám sát của Collins, trong cuộc Chiến tranh giành độc lập và từ 1922 là đại tá trong Quân đội Quốc gia, trong những năm 1950, cho biết là Collins ra lệnh cho ông tìm cách giải cứu hai tay súng đó trước khi họ bị hành quyết[7]. Dù thế nào đi chăng nữa, thì Collins cũng buộc phải hành động chống lại nhóm quân vũ trang tại Four Courts, và hành động khiêu khích cuối cùng khiến xung đột nổ ra khi họ bắt cóc tướng J.J. O'Connell của chính phủ lâm thời. Sau khi nỗ lực một lần cuối cùng nhằm thuyết phục phe nổi loạn rời bỏ khu vực Tòa án, Collins mang hai khẩu pháo cỡ nòng 18 (mượn từ quân Anh) và cho bắn phá khu Four Courts cho tới khi phe nổi loạn phải hạ vũ khí đầu hàng.[8]

Sự kiện đó dẫn đến cuộc Nội chiến Ireland, được biết đến với tên gọi Trận chiến Dublin (1922) giữa phe IRA phản đối Hiệp định và quân chính phủ lâm thời. Dưới sự chỉ huy của Collins, quân chính phủ nhanh chóng giành quyền kiểm soát thủ đô. Trong những tuần tiếp theo, quân chính phủ đánh bật IRA khỏi các căn cứ của họ buộc họ phải chạy về vùng nông thôn.

Tới tháng 7 năm 1922, phe phản đối Hiệp định vẫn còn kiểm soát được tỉnh miền nam Munster và một vài khu vực ở nông thôn. De Valera và những nghị sĩ phản đối Hiệp định ngả theo phe phản đối Hiệp định thuộc IRA. Tới giữa năm 1922, Collins trên thực tế rời bỏ chức vụ Chủ tịch Chính phủ lâm thời để đảm nhiệm nhiệm vụ Tổng chỉ huy Quân đội quốc gia, là quân đội chính quy được thành lập với hạt nhân là thành viên IRA ủng hộ Hiệp định. Quân chính phủ được vũ trang và cung cấp tài chính bởi chính phủ Anh, nhanh chóng phát triển để chiến đấu trong cuộc nội chiến. Collins, cùng với Richard Mulcahy và Eoin O'Duffy quyết định tiến hành một cuộc đổ bộ đường biển vào khu vực do phe nổi loạn kiểm soát để tái chiếm Munster và vùng phía tây Ireland trong khoảng tháng 7, tháng 8 năm 1922. Đây là thắng lợi lớn nhất mà quân chính phủ giành được trong cuộc chiến, họ tiến hành đổ bộ đường biển vào ngoại vi thị trấn Cork, bất ngờ tấn công và đánh đuổi IRA phải chạy vào vùng nông thôn xung quanh trong những ngày kế tiếp. Để chỉ huy, Collins trở về vùng Cork quê hương ông, mặc dù bạn bè can gián, còn bản thân ông đang bị dau dạ dày và trầm cảm. Collins nói với các đồng chí của mình: "họ sẽ không bắn vào tôi ngay tại quê tôi"[9].

Người ta băn khoăn, tại sao Collins lại tự đặt mình vào thế nguy hiểm khi đi về miền nam, mặc dù nhiều vùng ở miền nam vẫn còn nằm trong tay lực lượng thù địch. Sử gia Michael Hopkinson nói có 'nhiều lời kể' là Collins muốn gặp các thủ lĩnh phe Cộng hòa để thương lượng chấm dứt cuộc chiến. Tại Cork, ông gặp thành viên trung lập của IRA là Sean Hegarty và Florrie O'Donoghue, với mục đích liên hệ các thủ lĩnh IRA phản đối Hiệp định là Tom Barry và Tom Hales để đề xuất ngưng bắn[10]. Hopkinson xác nhận là mặc dù Éamon de Valera có mặt ở vùng phía tây Cork khi đó, 'không có bằng chứng nào chứng tỏ có khả năng cuộc gặp mặt giữa de Valera và Collins sẽ diễn ra'.

Nhật ký của Collins phác thảo kế hoạch hòa bình: phe Cộng hòa phải 'chấp nhận quyết định của Nhân dân' về bản Hiệp định, nhưng phải 'về nhà mà không mang theo vũ khí'. 'Chúng ta không đòi hỏi họ phải từ bỏ nguyên tắc của họ'. Ông lập luận là Chính phủ lâm thời đang bảo vệ 'quyền lợi của nhân dân' và sẽ tiếp tục làm như vậy. 'Chúng ta muốn tránh thiệt hại không đáng có về người và của. Nhưng chúng ta không muốn giảm nhẹ sai lầm của họ bằng những hành động chỉ vừa đủ cương quyết'. Nếu phe Cộng hòa không chịu chấp thuận đề nghị của ông, 'họ phải chịu hoàn toàn trách nhiệm về những sinh mạng bị giết[11].